1927年广州415反革命政变后，中共地下党韩氏夫妇英勇牺牲，失散的三个孩子各自被普通百姓人家收养，老大进了药铺当学徒，老二成了厨师，老三是女儿，成了粤剧演员，他们在各自师父培养下，成长为行业的翘首，正当他们找到了杀害父母的仇人准备报仇时，抗战爆发，广州沦陷，三个人的命运也发生了巨大变化，老大与日本药商展开了长达七年的斗争，保卫中药药方不至于流失，最后在对抗日军细菌武器时献出生命。老二拒绝当汉奸，远走香港发扬粤菜，事业成功时又回到广州，跟哥哥一起拯救百姓。三妹率领戏班投身为抗战义演，同时继续精进粤剧艺术，在残酷的生活和美丽的剧中世界寻找平衡。直到抗战结束，三兄妹都坚持了民族气节，把各自的技艺发扬传承。

京城首富钱家由五姐妹当家，外界称作“钱氏五美”。大姐钱金金（刘美彤 饰）掌控全局，二姐钱银银（文渝淇 饰）颜值担当，三姐钱珠珠（韩雨彤 饰）武力担当，四妹钱宝宝（关畅 饰）锦鲤担当，五妹钱贝贝（周子悦 饰）作天作地。身为商会女会长的钱金金，铺开十里红妆追求严家嫡子严耀玉（文力 饰），引起全城轰动。号称京城第一美男子的严耀玉以为钱金金是败在自己的盛世美颜之下，却没想到钱金金是为了严耀玉身后的皇商资格，还在达到目的后的当晚就抛出一纸休书，颜面尽失的严耀玉决定奋起追妻！钱家四女钱宝宝护姐心切，不想姐姐为了皇商资格牺牲自己的幸福，主动求嫁严耀玉的叔叔，严家当家人严齐（倪寒尽 饰）。姐妹俩和叔侄俩，展开一场别开生面（乱七八糟）的成亲竞技赛。殊不知，皇商背后隐藏的利益纠葛也缓缓扯出，钱家、严家均被卷入这场大潮，生死难料。

本剧将延续《家有爹娘》第一部的整体风格，继续讲述王家三世同堂的情感故事。该剧以贴近百姓生活、反映当下社会现状，展示普通人婚姻状况和家庭情感的现实生活为出发点，通过表现价值观念与生活背景迥异的两代人对生活各自不同的态度，显示出极强的现实意义。 王家二媳妇田一的怀孕重新点燃了王起孟（张炬饰）抱孙子的希望，全家人为小生命的到来积极做着准备，然而两代人对怀孕的不同想法也造成了不少误会。随着一个漂亮孙女的诞生，王起孟却郁闷得病倒了……侯淑云（严敏求饰）和王起孟商量，想让前大儿媳刘颖、孙女兰兰、外孙女小桃早日结婚，为他们生个男孩续接香火。 英俊洒脱、才华出众的服装设计师王学兵（张智尧饰）欣赏公司女老板刘颖（朱琳饰）的气质和美丽，穷追刘颖。刘颖犹豫再三，终于鼓起勇气接受这份难得的爱情。当他们就要宣布结婚时，刘颖却发现自己的女儿兰兰一直暗恋王学兵。母女俩爱上同一个男人，令她们陷入感情的痛苦煎熬中，也让王家上下闹翻了天。经过一段时间痛苦的折磨，兰兰和刘颖都把对方的幸福看成是自己最大的幸福，刘颖拒绝了王学兵的爱情，兰兰则决定同男友秦海订婚。在兰兰和秦海的订婚仪式上，王起孟兴奋地催兰兰快要孩子，可是秦海却回答他不想要孩子……

秦御遭遇新政危机，颜一一挺身而出，挫败了太后的阴谋！秦御对颜一一更加爱慕，而在身陷危险时秦御的舍生相救也让颜一一有些心动！但冷宫任务迫在眉睫，颜一一决定撮合原书女主与秦御，使剧情重回正轨！

1929年，天津，警察厅厅长儿子廖盛辉被一神秘人牵扯进一个精心布好的迷局，指引他一步步去探寻14年前圣南孤儿院大火所掩藏的秘密，一批来历不明的敦煌文物，一件震惊全市的连环毒杀案，共产党、国民党、日本人、北洋军阀等多方势力都介入这场迷局展开角斗。 廖盛辉的解谜之路困难重重，他面对的是强有力的对手——心思缜密的国民党特工曾家扬、身手不凡的日本忍者郁子。随着谜题逐步解开，日本人和国民党的罪恶目的暴露无遗，可真相却让廖盛辉难以承受：他和曾家扬、郁子都是当年孤儿院的伙伴。最终分属不同阵营的三人携手共同抗敌，却无奈遭到失败。1937年抗战全面爆发，已经成长为坚定的共产主义战士的三人再度重逢，他们携手走上了抗日救亡的新战场。